調(diào)一杯“雞尾酒” 對抗善變的埃博拉病毒
雞尾酒療法是多種藥物協(xié)同治療的形象化稱呼，其治療策略就是把很多種不同作用機(jī)制的藥物，作為一個組合來對患者進(jìn)行治療。就像雞尾酒一樣，由幾種藥物混合調(diào)配而成。
雞尾酒療法目前已被廣泛應(yīng)用于治療艾滋病，日前又一杯意義非凡的“雞尾酒”被“調(diào)”出來——美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了一種三抗體“雞尾酒”，用于治療成人和兒童的埃博拉病毒感染，該產(chǎn)品還被批準(zhǔn)用于埃博拉病毒檢測呈陽性的母親所生的新生兒。
埃博拉病毒病是一種罕見且致命的疾病，通常在撒哈拉以南非洲地區(qū)暴發(fā)疫情。這種病的早期癥狀包括發(fā)熱、疼痛、嚴(yán)重頭痛、腹痛、虛弱、腹瀉和嘔吐，然后發(fā)展為大出血、出血或淤青。目前埃博拉病毒病的平均致死率約為50%。在不經(jīng)藥物干預(yù)的情況下，存活率更是低至10%�？梢哉f，這款全球首個埃博拉病毒治療方法，為治愈這種疾病帶來了希望。
多種藥物協(xié)同制服狡猾病毒
“雞尾酒療法是一種用了很多年的治療方式，原指‘高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療’，最早于1996年由美籍華裔科學(xué)家何大一提出，通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病�！比珖嗦�(lián)委員、南開大學(xué)副教授郭宇介紹，雞尾酒療法是多種藥物協(xié)同治療的形象化稱呼，其治療策略就是把很多種不同作用機(jī)制的藥物，作為一個組合來對患者進(jìn)行治療。就像雞尾酒一樣，由幾種藥物混合調(diào)配而成。
之所以出現(xiàn)這種策略，是因為細(xì)菌、病毒太狡猾、善變了�！安《咀鳛閭魅拘圆≡w，其變異速度非常快。當(dāng)病毒被一種藥物‘攻擊’后，它們會在進(jìn)化選擇壓力下，快速選擇出具有耐藥性的毒株，這也是為什么在長期用藥后，病毒可能會產(chǎn)生耐藥性�！惫罱榻B，病毒在產(chǎn)生子代病毒的過程中，親代基因的轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程會出現(xiàn)一定程度的突變，從而可能對某種藥物產(chǎn)生耐藥性，如果某種病毒對A藥物出現(xiàn)耐藥的概率是1/10-5，對另一種B藥物出現(xiàn)耐藥的概率是1/10-4，那么兩種藥物一起服用，產(chǎn)生耐藥的概率是兩者相乘，其結(jié)果是耐藥概率大幅度下降。
以艾滋病為例，艾滋病的治療之所以困難，一個重要的原因就在于艾滋病病毒并非一成不變，在傳播和繁殖的過程中它常常發(fā)生一些結(jié)構(gòu)和功能的變化，使得原先可能很有效的藥，變得不管用了，病毒因而可以繼續(xù)在體內(nèi)大量繁殖。
通過對艾滋病病毒研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病病毒屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，病毒表面有g(shù)p120和gp41兩個表面蛋白，在病毒感染正常細(xì)胞的過程中，是通過兩個表面蛋白把病毒介導(dǎo)進(jìn)入人體細(xì)胞。隨后通過逆轉(zhuǎn)錄酶將病毒的核糖核酸(RNA)轉(zhuǎn)錄為脫氧核糖核酸(DNA)，完成遺傳物質(zhì)向細(xì)胞的傳遞�！巴ㄟ^病毒復(fù)制的過程，可以看出，抑制病毒在人體復(fù)制的蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶是抗艾滋病病毒治療的兩個關(guān)鍵環(huán)節(jié)�！惫钫f。
但單一用藥會導(dǎo)致大量的病毒一邊被清除一邊又產(chǎn)生，而且新病毒在復(fù)制過程中會產(chǎn)生很多可以逃避藥物治療的變異株�！搬槍Π滩〔《靖腥救梭w的這兩個關(guān)鍵的不同環(huán)節(jié)，設(shè)計出的治療艾滋病的‘雞尾酒’就是由兩個逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，加上一個蛋白酶抑制劑或者一個整合酶的抑制劑組成�！惫钫f，通過聯(lián)合用藥，大大提高了治療效果，由于雞尾酒療法的應(yīng)用，現(xiàn)在艾滋病已經(jīng)從幾十年前的不治之癥，變成了一個可以通過長期服藥來控制的慢性疾病。
“雞尾酒”也不可亂“調(diào)”
此次FDA批準(zhǔn)的再生元制藥公司研制的三抗體“雞尾酒”主要針對埃博拉病毒。此前這個公司還研制了針對新冠病毒的“雞尾酒”。
“埃博拉病毒和新冠病毒表面都長有刺突蛋白等表面糖蛋白，它負(fù)責(zé)幫助病毒識別細(xì)胞表面的受體，與細(xì)胞表面受體融合后，幫助病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)部�！惫罱榻B，病毒表面的刺突蛋白就像鑰匙一樣，人體表面細(xì)胞的受體就像是鎖眼，用鑰匙打開細(xì)胞上的鎖，病毒才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。當(dāng)外來細(xì)菌或病毒侵入人體時，免疫細(xì)胞會產(chǎn)生一種叫抗體的蛋白質(zhì)進(jìn)行反擊�？贵w可以像橡皮泥一樣結(jié)合在鑰匙的各個位置，鑰匙就無法插入鎖眼了，也就無法感染正常人體細(xì)胞了。
此次三抗體“雞尾酒”所選擇的三種抗體雖然具有相似的結(jié)構(gòu)，但它們可以與埃博拉病毒糖蛋白上位置不同的、不重疊的抗原結(jié)合。它們可通過招募其他免疫細(xì)胞以感染細(xì)胞為目標(biāo)來中和病毒，使病毒無法產(chǎn)生危害。
郭宇解釋說，“雞尾酒”可不能亂“調(diào)”，這三種抗體的組合應(yīng)該是非競爭關(guān)系，否則就是單一效果。就像三塊橡皮泥分別粘在鑰匙的A點、B點、C點，那么就形成“三保險”阻止鑰匙開鎖。但如果三塊橡皮泥都去競爭一個點，那么實際上就只有一個點發(fā)揮了阻止鑰匙開鎖的作用。
“我們使用雞尾酒療法就是要發(fā)揮1+1>2的作用，如果不同抗體都結(jié)合在同一位點，那就失去了這種效果�！惫钫f。
能應(yīng)用這種療法的疾病寥寥無幾
“相對于DNA病毒而言，由于RNA不太穩(wěn)定，同時RNA病毒基因轉(zhuǎn)錄復(fù)制的機(jī)器保真性也較低，因此RNA病毒變異更快，適應(yīng)環(huán)境的能力也更強(qiáng)，因此使用雞尾酒療法治療RNA的病毒，效果和必要性都會更高一些。可以通過組合的方式，極大地降低病毒產(chǎn)生耐藥突變的概率。”郭宇進(jìn)一步解釋，因為耐藥突變是天然存在的，一個病毒會產(chǎn)生千千萬萬個子代病毒。在這個過程中，子代和親代在某些基因上會有非常微小的區(qū)別，就像生孩子一樣，每個孩子都不會和父母完全一樣，但整體的性質(zhì)是比較一致的。某個子代病毒的基因序列就決定了它對某種藥物具有了耐藥性。當(dāng)使用特定藥物的時候，就會把其他病毒都?xì)⑺�，只有耐藥性的子代病毒會繼續(xù)復(fù)制，可以產(chǎn)生更多的子代病毒，對藥物就有了更好的耐藥性。
“目前已經(jīng)應(yīng)用雞尾酒治療的幾種病毒基本都屬于RNA病毒，比如新冠病毒是正鏈RNA病毒，埃博拉病毒屬于負(fù)鏈RNA病毒，艾滋病病毒稍微有些復(fù)雜，屬于以DNA為中間體的RNA病毒，但總體來講還是和RNA病毒比較相似。”郭宇介紹。
“與單一藥物治療一樣，雞尾酒療法也需要關(guān)注聯(lián)合用藥的副作用�！惫钫J(rèn)為，單一用藥會有的副作用，雞尾酒療法也可能會有。幾種藥物一起使用，會不會出現(xiàn)副作用疊加的問題，是制藥企業(yè)在臨床試驗階段密切關(guān)注的，并且會及時進(jìn)行解決。
雖說雞尾酒療法優(yōu)點很多，但是目前能應(yīng)用這種療法的疾病寥寥無幾。對此郭宇解釋說：“要想‘調(diào)’出一杯好的‘雞尾酒’，就必須研制出很多種‘酒’。比如目前治療艾滋病的小分子藥物就有二三十種，需要從其中選擇不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行組合，否則就會產(chǎn)生相似的耐藥性。研究新藥的成本非常高，想找到多個適合彼此配對組成‘雞尾酒’的不同作用機(jī)制藥物，成本就更高了，因此目前應(yīng)用雞尾酒療法的疾病并不多�！�
（陳曦）
