科學(xué)家揭示一種致癌蛋白的秘密
西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心和英國(guó)惠康桑格研究所研究人員已全面鑒定了在蛋白質(zhì)KRAS中發(fā)現(xiàn)的變構(gòu)控制位點(diǎn)。這些正是藥物開(kāi)發(fā)中備受關(guān)注的靶點(diǎn)，新發(fā)現(xiàn)或有助控制癌癥中的這些關(guān)鍵蛋白。18日發(fā)表在《自然》雜志上的這一研究提供了KRAS的第一個(gè)完整控制圖譜。
KRAS存在于十分之一的人類(lèi)癌癥中，在致命類(lèi)型的胰腺癌或肺癌中的存在率更高。它被稱(chēng)為“死星”蛋白，因?yàn)樗是蛐吻胰狈λ幬锇邢虻牧己梦稽c(diǎn)。出于這個(gè)原因，KRAS自1982年首次被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直被認(rèn)為不可成藥。
控制KRAS的唯一有效途徑是其變構(gòu)通信系統(tǒng)。這些是通過(guò)遙控鎖和鑰匙機(jī)制起作用的分子信號(hào)。要控制蛋白質(zhì)，需要一把可打開(kāi)鎖(活性位點(diǎn))的鑰匙(化合物或藥物)。蛋白質(zhì)也可能受到位于其表面其他地方的次級(jí)鎖(變構(gòu)位點(diǎn))的影響。當(dāng)分子與變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)形狀發(fā)生變化，從而改變蛋白質(zhì)的活性或與其他分子結(jié)合的能力，例如改變其主鎖的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。
此次研究展示的一種新方法，可系統(tǒng)地繪制整個(gè)蛋白質(zhì)的變構(gòu)位點(diǎn)。這就像打開(kāi)一盞燈，可揭示出控制蛋白質(zhì)的多種方法。
研究人員通過(guò)使用深度突變掃描技術(shù)繪制了變構(gòu)位點(diǎn)。它涉及創(chuàng)建超過(guò)26000種KRAS蛋白變體，一次只改變一個(gè)或兩個(gè)構(gòu)建塊(氨基酸)。團(tuán)隊(duì)檢查了這些不同的KRAS變體如何與其他6種蛋白質(zhì)結(jié)合，包括那些對(duì)KRAS致癌至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。團(tuán)隊(duì)再使用人工智能軟件來(lái)分析數(shù)據(jù)，檢測(cè)異構(gòu)并確定已知和新的治療靶點(diǎn)的位置。
該技術(shù)表明，KRAS具有比預(yù)期更強(qiáng)的變構(gòu)位點(diǎn)。這些位點(diǎn)的突變抑制了蛋白質(zhì)與其所有3個(gè)主要伴侶的結(jié)合，這表明廣泛抑制KRAS的活性是可能的。這些位點(diǎn)的一個(gè)子集特別有趣，因?yàn)樗鼈兾挥诘鞍踪|(zhì)表面易于接近的4個(gè)不同口袋中，并且代表了未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)的有希望的靶點(diǎn)。
